绿帽社

【本站讯】8月26日，上海交通大学医学院附属胸科绿帽社何奔教授团队（现任职于同济大学附属上海东方绿帽社心内科）在Circulation Research期刊（美国心脏协会AHA顶刊，中科院1区Top，5年IF=20.8）上发表了题为“Lkb1 downregulation links PVAT remodeling to aortic dilation or aneurysm”的研究。该研究揭示了血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue，PVAT）重构或功能障碍在主动脉瘤发生中的重要作用，首次提出主动脉瘤形成的“由外向内（outside-in）”新机制，为临床治疗提供了潜在新策略。7月25日，Circulation Research主编Jane E. Freedman教授和执行副主编LisaLunt教授致函绿帽社 络病理论创新转化全国重点实验室的张文程教授，邀请他为上述研究撰写编辑部评论（Editorial）。9月12日，Circulation Research杂志全文发表了张文程教授和吴智楠博士合作撰写的评论，题目是：“Beyond thevessel wall: Perivascular adipose tissue as a guardian of aorta”。

评论指出，以往脂肪组织常被视为被动的能量储存结构，但近年研究发现，PVAT实际上积极参与血管功能调控，不仅包裹血管，还可分泌生物活性分子与血管壁进行动态“对话”，调节血管功能与健康。尽管PVAT已被明确为血管稳态和重构的关键调控者，但具体作用机制仍不明了。蔡招华（该研究的第一作者）等人的研究，为阐明PVAT在主动脉瘤发病机制中的核心作用提供了坚实证据，并为治疗主动脉扩张和动脉瘤提供了新的潜在靶点。

由于该研究聚焦于LKB1（肝激酶B1）在PVAT中的作用，评论进一步介绍了LKB1的功能。LKB1是一种进化上高度保守的激酶，参与细胞代谢、能量稳态、细胞极性和肿瘤抑制等多个关键生物学过程。在心血管系统中，LKB1对维持血管稳态具有重要作用，可调控内皮细胞、血管平滑肌细胞及外膜成纤维细胞等多种细胞的功能，然而，LKB1对PVAT这一“血管第四层”的作用尚未明确。该研究首次发现，LKB1在PVAT中高表达，而在血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤模型中表达水平显著下降。通过多种类型的细胞（包括成纤维细胞、血管平滑肌细胞和壁细胞）特异性基因敲除小鼠模型，作者证实LKB1缺失会导致PVAT发生病理性重构，表现为褐色脂肪特征丢失，并自发引起主动脉扩张和动脉瘤。这些结果说明，LKB1是维持PVAT正常结构和功能的关键分子，其缺失可导致主动脉结构和功能异常。

评论强调，该研究深入阐释了LKB1缺失的PVAT通过局部肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）异常激活驱动主动脉病变的机制。LKB1缺失促使PVAT中肾素显著高表达，引起局部血管紧张素II水平上升，通过旁分泌作用诱发血管平滑肌细胞功能紊乱、导致主动脉功能失调，形成病理性正反馈循环。另一方面，使用药物阻断肾素或血管紧张素信号通路可有效逆转此类血管异常，凸显了PVAT通过LKB1依赖的代谢和旁分泌机制在主动脉稳态调节中的核心地位。这一发现不仅为理解主动脉疾病提供了“由外向内”的新视角，也为主动脉瘤的诊断与治疗开辟了新途径。

评论最后提出，当前多项研究已明确PVAT是血管稳态的关键调节者和主动脉疾病的潜在诊疗靶点。然而，实现PVAT的相关转化研究仍面临诸多挑战，包括PVAT与血管交互机制的了解不足、缺乏大规模临床研究验证、靶向干预手段有限等。未来需通过深化机制探索、开发PVAT特异性Cre小鼠、发展分子影像技术、构建靶向纳米载体以及制定个体化治疗方案，推动PVAT在主动脉疾病临床管理中的应用。蔡招华等人的研究不仅揭示了PVAT在主动脉疾病中的新机制，而且凸显了通过调控PVAT功能治疗主动脉瘤的广阔前景并拓展了LKB1在心血管保护中的生物学意义，靶向PVAT通路有望在动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中发挥重要作用。为了便于读者理解，评论作者还专门制作了下列示意图。

LKB1作为主动脉壁的守护者，其功能缺陷会引发PVAT功能障碍和局部肾素-血管紧张素系统（RAS）的过度激活，进而导致血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换、进行性主动脉扩张，最终促进主动脉瘤的形成。

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【作者：隋文海 来源：心血管实验室 责编：李小诗 审核：李鲲】